St Louis har ett rikt musikaliskt arv, med inflytelserika musiker och genrer som härstammar från staden. Louis anses vara födelseplatsen för ragtimemusiken, som populariserades av Scott Joplin i slutet av 1800-talet. Staden har också en stark koppling till bluesmusik, med artister som Chuck Berry, Ike Turner och Albert King som alla har anknytning till St Louis. Förutom dessa ikoniska akter har St. Louis producerat flera kända musiker inom en mängd olika genrer, till exempel Nelly, Akon och Johnnie Johnson. Populära musikställen i St. Louis är bland annat Delmar Hall, Pageant och Ready Room.
St Louis har en livlig kulturscen med en mängd olika museer, gallerier, teatrar och festivaler i hela staden. Saint Louis Art Museum är ett måste för konstälskare, med samlingar som spänner över 5 000 år av historia och kultur. På Fabulous Fox Theatre visas Broadway-shower och konserter under hela året, och i Powell Symphony Hall spelar St Louis Symphony Orchestra. Louis är också hem för flera kulturfestivaler, till exempel St Louis International Film Festival, Taste of St. Louis och St Louis Renaissance Festival.
St Louis spelade en viktig roll i USA:s expansion västerut under 1800-talet, och landmärken som Gateway Arch är en symbol för stadens historiska betydelse. Staden låg också i framkant när det gällde medborgarrättsrörelsen, och aktivister som Frankie Muse Freeman och Percy Green satte sin prägel på staden. Idag kan besökare utforska St Louis historia på landmärken som Missouri History Museum, Old Courthouse och Scott Joplin House State Historic Site. St Louis är också känt för sina parker och utomhusområden, med Forest Park och Missouri Botanical Garden som erbjuder möjligheter till vandring, cykling och andra fritidsaktiviteter.